Especialistas de la U. de Chile pudieron realizar ese cambio inhibiendo una enzima celular requerida en una de las últimas etapas de la infección en modelos experimentales. Descubrimiento podría servir para futuros desarrollos contra las “comorbilidades no sida”, trastornos asociados al envejecimiento y vinculados a la inflamación crónica.

Un grupo de virólogos chilenos logró frenar la replicación del VIH en modelos experimentales gracias al uso de un inhibidor de una enzima cuya actividad es necesaria para una de las últimas etapas de la infección. El hallazgo de los investigadores aporta conocimiento de vanguardia para el desarrollo potencial de nuevas alternativas terapéuticas contra la enfermedad.

El estudio fue desarrollado por investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile (ICBM), en el contexto de un proyecto Fondecyt íntegramente ejecutado en nuestro país. Los resultados describen un mecanismo regulatorio que permite al virus seleccionar las moléculas de ARN viral que serán utilizadas como el genoma incorporado en las nuevas partículas, un proceso clave para su propagación exitosa en el organismo.

Publicado por Nucleic Acids Research, una revista de alto impacto especializada en biología molecular, de acceso abierto y a cargo de la Universidad de Oxford, el trabajo incorpora nuevo conocimiento sobre el ciclo replicativo del virus del VIH, el cual sigue siendo uno de los mayores desafíos sanitarios de la humanidad, enfatizó el Dr. Ricardo Soto-Rifo, investigador principal del estudio.

“Nos interesamos en una de las etapas finales del ciclo de replicación, que es cuando el virus empieza a sintetizar sus componentes y ensamblar nuevas partículas. Aquí había varias cosas no resueltas, y una de ellas era cómo esta molécula de ARN viral, que se denomina ARN genómico, cumple dos funciones claves: de mensajero, para sintetizar las proteínas que forman la estructura del virus, o como genoma viral incorporado en las nuevas partículas”.

El académico explicó que aún existen brechas de conocimiento de base sobre la interacción virus-célula, y allí su investigación realizó una enorme contribución. “Una de las cosas que aún no se habían clarificado del todo es cómo el virus regula esa dualidad de funciones del ARN genómico, y cómo se seleccionan moléculas para una u otra función. Así nos interesamos en un proceso que ocurre dentro de la célula que se denomina “modificación del ARN”, y más específicamente, en una modificación de la letra A denominada “metilación de adenosinas”.

Formulado por un equipo de investigadores del Programa de Virología del centro científico nacional, el hallazgo podría tener implicancias biotecnológicas importantes al proporcionar datos sobre la posible inhibición de los mecanismos de multiplicación del virus, en específico en el proceso por el cual se seleccionan e incorporan las moléculas que conforman el material genético de las partículas virales que emergen de las células infectadas para propagar la infección.

Además, sus impactos contribuirán a los avances para explorar terapias que enfrenten las denominadas “comorbilidades no SIDA”, que se generan como consecuencia de la persistencia del virus en el organismo, expuso el equipo de científicos del ICBM. La enzima utilizada en el estudio, denominada FTO, es actualmente evaluada para el diseño de alternativas biotecnológicas contra el cáncer, aunque no como un blanco farmacológico antiviral.

“Esto permitiría pasar de un hallazgo científico en ciencia básica, a contribuir con el desarrollo de una posible nueva terapia complementaria al tratamiento actual, pero enfocada en la inflamación crónica causada por la presencia constante del virus a nivel celular “, comentó el Dr. Soto-Rifo, quien adelantó que en los próximos meses comenzará a indagar con mayor profundidad el impacto de inhibidores de esta enzima, ya que fueron contactados por la compañía australiana que los desarrolló para tratar el cáncer.

Actualmente, 38 millones de personas son portadores del virus de la inmunodeficiencia humana, de los cuales más de 27 millones accede a terapia antirretroviral, según cifras de ONUSIDA. La expansión del tratamiento ha permitido disminuir las cifras de mortalidad en casi un 50% desde 2010, pero cada vez con mayor frecuencia se observan manifestaciones clínicas vinculadas al envejecimiento debido a una inflamación crónica en los pacientes.

Evidencia con potencial biotecnológico

El objetivo inicial del estudio fue entender la coordinación de dos etapas durante la replicación del VIH. En específico, los mecanismos regulatorios de cómo las moléculas de ARN que conforman el genoma del virus se seleccionan e incorporan dentro de una partícula viral. Estas son captadas selectivamente, mientras otras cumplen la función de sintetizar proteínas para dar la estructura al virus.

“El VIH, como todos los virus, necesita de una célula para multiplicarse. El ciclo de infección tiene diferentes etapas desde que el virus entra a la célula hasta que múltiples partículas emergen para repetir el ciclo de infección”. Es al interior de la célula que el virus debe multiplicar sus componentes y luego ensamblar nuevas partículas. Para que las nuevas partículas sean infectivas y el virus pueda repetir el ciclo, tienen que incorporar el material genético del virus”, resumió el Dr. Soto-Rifo.

Los investigadores detectaron que para que el ARN pueda cumplir la función del genoma viral, e incorporarse en las partículas que van a propagar la infección estaba involucradoo un proceso de modificaciones del ARN conocido como “metilación de adenosinas. Así, se percataron que para que las moléculas cumplieran la función de genoma tenían que perder metilaciones en las adenosinas, un mecanismo de regulación comandado por la enzima celular FTO.

La FTO, una enzima considerada como un potencial blanco terapéutico en cáncer, comanda la remoción de las metilaciones en las adenosinas y favorece que el ARN viral sea utilizado como genoma y no como mensajero para la síntesis de proteínas. El hallazgo fue observado al utilizar un inhibidor farmacológico que bloqueó la enzima y, de esta manera, frenó la replicación del VIH. “Es decir, las partículas salían vacías de la célula, pues no tenían genoma. Eran partículas no infectivas”, aclara.

Un efecto contrario se observó al aumentar de manera artificial los niveles de FTO en las células infectadas confirmando la relevancia de esta enzima en el proceso.

“Nuestro próximo desafío es expandir la investigación a otros retrovirus, específicamente el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 2 (VIH-2). Esto permitirá saber si nos encontramos frente a un mecanismo compartido por este tipo de virus o exclusivo del VIH-1. La proyección que buscamos es llevar este conocimiento de biología molecular a procesos que ocurren a nivel más macro. Estamos aportando evidencia de interés para proteínas celulares que pueden ser blancos farmacológicos importantes en el futuro”.

Inflamación crónica por VIH

En 2003, la edad media de una persona viviendo con VIH no llegaba a los 30 años. Hoy día es muy similar al de una persona que no posee la infección. Se estima que, en 2010, el 29% de la población con VIH tenía al menos una comorbilidad. En 2030, serán el 84%. La comunidad que explora la naturaleza de la enfermedad ahora también orienta sus esfuerzos en comprender de qué manera están envejeciendo las personas con tratamiento antirretrovirales por años y décadas.

Los estudios moleculares, en especial los que abordan la interacción virus-célula, son claves en este desafío, reflexionó el Dr. Ricardo Soto-Rifo. “A medida que la gente vive más tiempo con VIH, nos damos cuenta de las consecuencias de largo plazo que tiene el convivir con el virus”.

“Se ha visto que incluso en personas que poseen cargas virales suprimidas, es decir, que tienen virus indetectable en la sangre gracias a la terapia antiretroviral, padecen de una activación inmune persistente que conduce a un estado de inflamación crónica que los predispone a otro tipo de patologías, que llamamos comorbilidades no SIDA, entre las cuales está el síndrome metabólico, la enfermedad cardiovascular, desórdenes neurocognitivos asociados al VIH, entre otras”, explica.

Aunque estas condiciones son multifactoriales, existe evidencia que muestra que uno de los elementos importantes para la generación de un estado inflamatorio crónico es la presencia del ARN viral en la célula. Al ocurrir la infección, el material genético del virus pasa a formar parte del patrimonio genético de la célula y es por esto que, en células de larga vida (como linfocitos T de memoria o macrófagos), el virus permanece por largos periodos de tiempo. Comprender de una mejor forma estos mecanismos es fundamental pues ningún fármaco de la terapia antirretroviral tiene como blanco el ARN del virus.

Por lo tanto, puntualizó el investigador, el ARN viral se produce de manera constante e incide en la inflamación crónica.

El académico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile valoró el compromiso del equipo que lidera para materializar los avances. “Para nosotros como científicos chilenos es súper difícil competir con los grandes grupos en Estados Unidos y Europa, sobre todo en VIH, que siempre ha sido un área de gran interés a nivel mundial. Es un terreno bastante competitivo y que hayamos podido hacer este tipo de trabajo, primero reinventándonos, y luego revelando un mecanismo muy novedoso demuestra nuestra resiliencia, perseverancia y compromiso, confirmando que desde Chile podemos hacer contribuciones importantes en esta área”, concluyó Soto-Rifo.